Oferta badań klinicznych
Instytut Genetyki i Immunologii GENIM bada nieprawidłowości genetyczne i czynniki immunologiczne w celu kwalifikacji chorych na różne nowotwory do terapii ukierunkowanych molekularnie i immunoterapii.
Zespół GENIM ma nie tylko potrzebną wiedzę i aparaturę, żeby wykonać rzetelnie badania genetyczne w kwalifikacji do omawianych terapii, ale może także pomóc w odszukaniu odpowiedniego badania klinicznego dla poszczególnych chorych. Prowadzimy także kilka badań klinicznych 3. fazy dla chorych na raka płuca. W indywidulanych przypadkach możliwe jest prowadzenie leczenia za pomocą terapii onkologicznych zarejestrowanych w Unii Europejskiej, ale nie refundowanych w Polsce. Leczenie takie prowadzimy w specjalistycznych poradniach Instytutu, chociaż należy pamiętać o bardzo wysokich kosztach terapii (zgody na objęcie leczeniem są do pobrania na naszej stronie). GENIM jest także otwarty na współpracę ze szpitalami, które chciałyby zawrzeć umowy na wykonywanie badań genetycznych w celu kwalifikacji chorych do leczenia w ramach programów lekowych NFZ.
Zasady refundacji innowacyjnych terapii w Polsce
Personalizacja terapii onkologicznych stała się faktem, doprowadzając do znacznego wydłużenia czasu życia niektórych chorych na nowotwory. Tymczasem dostępność do nowoczesnego leczenia i kwalifikujących do niego badań diagnostycznych jest zróżnicowana w poszczególnych krajach UE. Niestety polscy chorzy mają znacznie utrudniony dostęp do wielu procedur terapeutycznych i diagnostycznych. Na szczęście w ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w dostępności do nowoczesnego leczenia.
Od kilku lat badania genetyczne są w pełni refundowane dla chorych na nowotwory. Możliwe jest ich wykonanie u chorych, którzy właśnie przechodzą diagnostykę choroby nowotworowej (wówczas koszt badań genetycznych jest rozliczany w ramach procedur pobierania materiału do badania patomorfologicznego), ale też w trybie ambulatoryjnym w celu modyfikacji planu leczenia z materiału archiwalnego. Pojawiły się także refundowane opcje diagnostyki genetycznej wykonywanej w płynnej biopsji, czyli w DNA izolowanym z leukocytów krwi obwodowej lub w wolnym krążącym DNA (dotychczas refundowane były tylko badania materiału zawierającego komórki nowotworowe pobranego podczas biopsji czy zabiegu operacyjnego). Wiele terapii ukierunkowanych molekularnie i immunoterapii zostało zrefundowane w ramach programów lekowych. Inne terapie, które uzyskały rejestrację w Unii Europejskiej, ale nie zostały objęte programami lekowymi, mogą być finansowane w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL) lub w ramach importu docelowego.
Znacznie poszerzyła się oferta badań klinicznych, które toczą się w większości istotnych ośrodków onkologicznych. Największy postęp dokonał się w zakresie dostępności do terapii i badań genetycznych u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi, czerniaka, jajnika i nerki. W Polsce finansowanie onkologicznych procedur medycznych jest na światowym poziomie, chociaż organizacja ochrony zdrowia w tym zakresie pozostawia bardzo wiele do życzenia. Nadal na mapie Polski są białe plamy – miejsca, gdzie chorzy nie mają dostępu do nowoczesnej diagnostyki, a jedyną opcję leczenia systemowego stanowi chemioterapia. Tworzenie centrów doskonałości leczenia poszczególnych chorób nowotworowych napotyka także olbrzymie trudności zwłaszcza przy stale rosnącej liczbie chorych onkologicznych.
Immunoterapia chorób nowotworowych
Immunoterapia jest sposobem leczenia chorób nowotworowych, polegającym na modyfikacji funkcjonowania układu immunologicznego w celu jego stymulacji do skutecznej walki z nowotworem. Przeprowadzone w ostatnich latach liczne badania kliniczne udowodniły, że wykorzystanie immunoterapii daje duże nadzieje na poprawę jakości życia chorych oraz na kontrolę, a nawet na remisję choroby nowotworowej.
Nowoczesne metody immunoterapii chorób nowotworowych wykorzystują przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na tzw. immunologiczne punkty kontrolne obecne na komórkach nowotworowych lub na efektorowych komórkach układu immunologicznego (np. na limfocytach T cytotoksycznych). Głównymi celami dla tych przeciwciał są cząsteczki: PD-1 (ang. programmed death 1), CTLA-4 (ang. cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) i LAG-3 (ang. lymphocyte-activation gene 3), które występują na limfocytach oraz cząsteczka PD-L1 (ang. programmed death ligand 1) obecna na komórkach nowotworowych.
Oznaczenie ekspresji PD-L1 jest obecnie najczęściej wykorzystywanym badaniem w kalifikacji chorych na różne typy nowotworów do immunoterapii. Coraz częściej jednak wykorzystuje się w tym celu badania genetyczne, w których udaje się wykazać niestabilność genomu związaną z dużą liczbą mutacji somatycznych i pojawianiem się neoantygenów w komórkach nowotworowych (np. rutynowo dostępne badanie niestabilności mikrosatelitarnej). Zablokowanie cząsteczek immunologicznych punktów kontrolnych znosi ich hamujący wpływ na limfocyty i przywraca przeciwnowotworową funkcję tych komórek. Coraz częściej w immunoterapii pojawiają się terapie wykorzystujące koniugaty przeciwciał z cytostatykami oraz przeciwciała bispecyficzne, a olbrzymie nadzieje wiąże się z immunoterapią CAR-T.
Jednak to podstawowe metody immunoterapii anty-PD-1, anty-PD-L1 i anty-CTLA-4 często w skojarzeniu z chemioterapią znalazły bardzo szerokie zastosowanie. Obecnie przeciwciałA te stosowane są u chorych na niemal wszystkie typy nowotworów, najczęściej u chorych w zaawansowanym stadium choroby, ale coraz częściej także w leczeniu przed lub pooperacyjnym, okołooperacyjnym i konsolidującym po chemioradioterapii. Dlatego stosowanie immunoterapii wiąże się nie tylko z wydłużeniem życia chorych onkologicznych (czasami wielokrotnym), ale także zwiększa szansę na całkowite wyleczenie.
Terapie ukierunkowane molekularnie
Intensywne badania genetyczne, mające na celu poznanie nieprawidłowości molekularnych występujących w komórkach nowotworowych, zaowocowały odkryciem wiodących mutacji „kierujących” (ang. driver mutations) odpowiedzialnych za proces rozwoju nowotworu oraz leków (najczęściej drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz tyrozynowych) zdolnych do blokowania nieprawidłowych szlaków metabolicznych komórek nowotworowych.
Do zaburzenia szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego dochodzi w wyniku nieprawidłowości (mutacje, rearanżacje genowe, inne aberracje chromosomowe) onkogenów, kodujących poszczególne białka przekaźnikowe oraz genów supresorowych, których białkowe produkty odpowiedzialne są za integralność materiału genetycznego. Liczba i rodzaj nieprawidłowości genetycznych zależą od siły i czasu działania czynników karcinogennych. Długotrwałe oddziaływanie karcinogenów dymu tytoniowego skutkuje wystąpieniem licznych nieprawidłowości genetycznych. Wiele mutacji w onkogenach i w genach supresorowych nie mają znaczenia klinicznego. W innych przypadkach, mutacji genetycznych i nieprawidłowych białek jest zbyt dużo, a guz jest nadmiernie heterogenny, by istniała możliwość zastosowania poszczególnych rodzajów terapii ukierunkowanych molekularnie. Istnieje jednak szereg pojedynczych mutacji, których występowanie umożliwia kwalifikację do spersonalizowanego leczenia onkologicznego.
Autonomiczna funkcja kinaz tyrozynowych lub serynowo-treoninowych wywołana mutacjami w onkogenach może być zablokowana przez inhibitory kinaz EGFR, BRAF, KRAS, MET, RET, NTRK1-3, FGFR3, ALK i ROS1. Natomiast mutacje w genach supresorowych, doprowadzające do dysfunkcji białek odpowiedzialnych za naprawę DNA (m. in. BRCA1 lub BRCA2) np. w mechanizmie rekombinacji homologicznej (ang. homologous recombinat deficency – HRD) sprzyjają skuteczności inhibitorów białek odpowiedzialnych za alternatywne ścieżki naprawy DNA (np. inhibitorów PARP), ale są też odpowiedzialne za dziedziczne występowanie chorób nowotworowych. Genetyczne czynniki predykcyjne, czyli czynniki umożliwiające kwalifikację do terapii ukierunkowanych molekularnie, mogą występować nawet u 50% chorych na nowotwory. Wykrycie nieprawidłowości genetycznych w tak wielkiej grupie chorych jest możliwe jedynie w przypadku zastosowania skomplikowanych metod genetycznych, do których obecnie należy niewątpliwe sekwencjonowanie nowej generacji (ang. next generation sequencing – NGS).
Trzeba być jednak świadomym ograniczeń tej metody diagnostycznej, która związana jest m. in. z niewystarczającą liczbą komórek nowotworowych do badania (zwłaszcza materiały z biopsji cienkoigłowej) lub degradacji kwasów nukleinowych w związku z niewłaściwym sposobem utrwalania materiału po jego pobraniu z guza nowotworowego lub przerzutów. Możliwość zastosowania leczenia zależy także od stopnia zaawansowania nowotworu (leczenie przed i pooperacyjne, po chemioradioterapii, leczenie systemowe choroby zaawansowanej), stanu sprawności chorych i funkcji podstawowych narządów i układów (szpiku kostnego, nerek, wątroby).
Należy też pamiętać, że u wielu chorych w trakcie stosowania terapii ukierunkowanych molekularnie może dojść do rozwoju oporności na stosowane leczenie. Niemniej jednak odpowiedź na terapie ukierunkowane molekularnie występuje zazwyczaj u ponad 70% chorych i dochodzi do niej w 2-3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia, co nie jest możliwe do uzyskania w przypadku stosowania immunoterapii lub chemioimmunoterapii.